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炎症小体——Caspase-1活化支架
炎症小体是一种高分子量复合物,它可以激活炎性胱天蛋白酶并激活IL-1家族细胞因子。目前已发现部分NLR家族内的炎症小体,包括NLRP1(NALP1)、NLRP3(NALP3)、IPAF(NLRC4)。有趣的是,最近发现的AIM2(黑色素瘤缺乏因子)并不包含在NLR家族内。炎症小体可通过多种信号激活,包括活细菌、微生物毒素、异源化合物、PAMPs、DAMPs。这表明NLRP3的LRR结构域介导自动阻遏,可能是由SGT1与HSP90分子伴侣通过将NLRP3维持在失活但具备信号功能的状态。在检测到它们各自的配体后,NLRP1或NLRP3会通过NACHT结构域寡聚化,由于同型PYD-PYD相互作用,导致PYD聚集和衔接蛋白ASC(含有CARD的细胞凋亡相关斑点样蛋白)聚集。聚集在AIM2的情况下,寡聚化很可能是通过聚集在dsDNA内的多个结合位点介导的,而并非类似于NACHT那种中央寡聚化结构域介导。然而,AIM2寡聚化同样也通过同型PYD-PYD相互作用导致ASC聚集。ASC包含一个N末端PYD结构域和一个C末端CARD结构域,可以通过同型CARD-CARD相互作用聚集炎性胱天蛋白酶。因此,炎性胱天蛋白酶紧密接近,自动活化形成活性胱天蛋白酶。在procaspase-1的情况下,活性胱天蛋白酶在自动切割后形成p10 / p20四聚体。除了caspase-1,NLRP1还可以聚集caspase-5到复合物中,但是caspase-5的作用仍在争议当中。与NLRP1、NLRP3和AIM2相反,IPAF不会聚集衔接分子,而是直接通过其CARD结构域与procaspase-1相互作用(见下图)。但是,根据IPAF刺激,IPAF下游的 caspase-1最大程度的活化可能需要ASC或NAIP 。不同炎症小体的组装引发了共同的下游级联反应,即炎性胱天蛋白酶的活化。这些活化的炎性胱天蛋白酶包括人类caspase-1、-4、5,小鼠caspase-1、-11、-12。但是,caspase-1似乎是与炎症小体相关的最主要的炎性胱天蛋白酶。炎性胱天蛋白酶均具有CARD结构域,随后是含催化半胱氨酸残基结构域,而且之所以被称之为炎性胱天蛋白酶,是因为他们的主要底物是被切割成活跃可分泌形式的细胞因子(例如pro-IL-1β、pro-IL-18和pro-IL-33)。此外,活化的炎症小体会导致某些细胞类型的宿主细胞死亡,例如细胞凋亡。细胞凋亡在限制侵入性病原体在细胞内的复制中尤为重要。

1516 人阅读发布时间:2020-02-14 09:28

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