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富士胶片和光（广州）贸易有限公司品牌商

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富士胶片和光（广州）贸易有限公司

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公司新闻/正文

MAFLD临床试验中的角蛋白18——死亡细胞仍然重要！

12884 人阅读发布时间：2025-07-30 15:16

MAFLD临床试验中的角蛋白18——死亡细胞仍然重要！

 

 

◆代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）

　　代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗及其相关代谢功能障碍引起的慢性进展性肝病，目前已成为西方国家最常见的肝病病因，并迅速成为肝移植的主要原因。由于肥胖和糖尿病的增加，以及MAFLD在各大洲的高患病率，估计会影响全球24%的人口。这一增长很可能与快餐、生活方式改变和身体活动减少等所谓的西方生活方式有关。MAFLD最初表现为脂肪肝（即肝脏内脂肪堆积），并可能进一步发展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH），此时肝脏已发生炎症，是MAFLD的一种更严重形式。MASH是一种潜在致命性疾病，影响了全球12%的成人，并可能进一步发展为肝脏纤维化，最终导致肝硬化。

 

◆MAFLD的病理进程

MAFLD临床试验中的角蛋白18——死亡细胞仍然重要！

 

◆角蛋白18在MAFLD中的作用

　　角蛋白18（K18）是组成细胞骨架结构的中间丝蛋白，在上皮细胞中表达。肝细胞是一种上皮细胞，也是肝脏中主要存在的细胞。MAFLD中的单纯性脂肪变性并伴随肝细胞炎症时，称为MASH。该疾病的显著特征主要是由细胞因凋亡或坏死导致的肝细胞死亡引起的。在肝细胞凋亡的早期阶段，半胱氨酸蛋白酶（caspases）被激活并切割K18，随后产生的片段释放入血液。这些caspases切割的K18（ccK18）片段可通过独特的M30 Apoptosense® ELISA试剂盒高效定量检测。而肝细胞坏死过程中，完整的K18也可能未被切割就释放入血液。M65® ELISA试剂盒和M65 EpiDeath® ELISA试剂盒可定量ccK18片段和完整的K18，因此可检测总肝细胞死亡量。

 

MAFLD临床试验中的角蛋白18——死亡细胞仍然重要！

 

◆VLVbio K18检测在MAFLD临床试验中的应用

　　由于MAFLD和MASH在全球范围内的高发病率，且目前全球只有一款FDA获批的药物治疗方案，所以，为满足对药物治疗方案选择的需求，许多临床试验正在进行中。为了实现临床效果，MAFLD临床试验的主要终点包括：脂肪性肝炎消退且纤维化无恶化，或纤维化改善≥1期且脂肪性肝炎无恶化。

　　目前，在评估MAFLD的新型疗法时，面临两大重要挑战。一是难以以经济有效的方式及时招募确诊的受试者。另一大挑战是需要使用替代的生物标志物来监测治疗的早期效果，从而预测组织学反应。早期预测组织学反应可减少对活检的需求，而活检具有侵入性、价格昂贵且存在受试者并发症风险。

　　VLVbio K18检测试剂盒（M30 Apoptosense® ELISA试剂盒、M65® ELISA试剂盒和M65 EpiDeath® ELISA试剂盒）可帮助解决上述的两大挑战，目前正被用于多项活跃的MAFLD临床试验中。

 

◆VLVbio K18检测在临床试验预筛选受试者中的应用

　　研究MAFLD潜在疗法的一大挑战是如何获得并预筛选患有明确疾病的受试者，以便将其纳入试验。MAFLD临床试验通常纳入患有纤维化MASH的受试者，即MAFLD活动度积分（MAFLD activity score，MAS）≥4和纤维化阶段F≥2级。然而，经肝脏活检评估，多达50%的筛选受试者不符合这些标准。MAFLD的传统生化指标可能不足以确定疾病的严重程度，导致初步纳入的受试者缺乏必要且明确的疾病特征。从而使大量入选受试者因活检结果而被排除在外。这不仅增加了临床试验的成本和时间，同时也给受试者带来了不必要的痛苦和疾病风险。

　　肝细胞损伤是MAFLD进展的主要机制，VLVbio K18检测已被证明与脂肪变性和炎症相关，并且在MAFLD患者中的水平也会升高。因此VLVbio K18检测试剂盒可作为预筛工具，用于识别患有进行性疾病的受试者，加快患者招募速度并减少活检次数。

 

MAFLD临床试验中的角蛋白18——死亡细胞仍然重要！

● MAFLD试验需要采用非侵入性方法进行预筛

● VLVbio K18生物标志物可选择和分层纤维化MASH受试者 

● VLVbio K18检测可减少MAFLD试验预筛中的活检需求

 

例1
　　ccK18已成为多项MASH试验的预筛工具，用于选择和分层MAFLD临床试验的受试者1、2。例如，Boursier等人开发并评估了一个包含ccK18的生物标志物组合MACK-3，用于筛选纤维化MASH受试者。
笔者指出：
　　"新的血液检测MACK-3可准确诊断纤维化MASH。这种新的检测方法将有助于筛查患者并将其纳入MAFLD治疗试验，一旦获得治疗后,能够识别出从治疗中受益的患者 ”2。

 

◆VLVbio K18检测作为临床试验的终点

　　组织学改善是MAFLD治疗试验的金标准。然而，组织学改善可能需要很长时间，因此使用肝损伤生物标志物来预测组织学改善非常重要。此外，早期研究通常持续时间有限（12-18个月），可能难以在这段时间内到达组织学终点。Sanyal等人强调需要更好的MASH诊断和治疗方法，建议将肝损伤或细胞死亡标志物（如VLVbio K18检测）的减少作为MASH早期试验的次要终点3。VLVbio K18检测可作为一种经济有效的替代生物标志物来证明对治疗的反应，从而更清楚地了解受试者在治疗开始时的状况，并能更早更清楚地看到治疗结果。在许多已发表的MAFLD临床试验中，VLVbio K18检测已被证明与组织学改善相关。

 

临床试验中的VLVbio K18检测：

● 可提供治疗反应的血清学生物标志物 

● 可区分使用活性化合物和安慰剂获得的反应 

● 可区分高效和低效的联合疗法 

● 可在活检评分变化前显示治疗反应 

● 转化生物标志物，适用于体外、啮齿动物和人体研究

 

MAFLD临床试验中的角蛋白18——死亡细胞仍然重要！

 

例2：ATLAS试验
　　Loomba等人4和Kowdley等人5发表 ATLAS试验的结果，392名晚期肝纤维化患者随机接受安慰剂 、Cilofexor+Selonsertib、Firsocostat+Selonsertib或Cilofexor+Firsocostat的联合疗法，为期48 周。
发现：
　　48周时，与安慰剂组相比，接受Cilofexor+Firsocostat联合治疗的受试者，其血清ccK18和总K18水平（分别通过M30 Apoptosense® ELISA和M65® ELISA检测）的基线变化显著，且较单药治疗组更为显著。该组受试者活动度积分降低≥2分的比例也明显更高。
　　48周时，无论是单独使用Firsocostat的疗法还是联合疗法，其血清ccK18和总K18水平的变化都显著高于基线。
       这些结果表明，血清ccK18和总K18值在区分不同疗法组合的相对疗效中的潜力。
Kowdley等人指出：
　　这些细胞死亡生物标志物的减少在组织学应答中最为明显，这表明血浆CK18 M30®和M65®是治疗反应的潜在有效标志物。

 

◆参考文献

1  Nier et al, 2020. Adipokines and Endotoxemia Correlate with Hepatic Steatosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients.12(3), 699.
2

Boursier et al, 2018. Screening for therapeutic trials and treatment indication in clinical practice: MACK-3, a new blood test for the diagnosis of fibrotic NASH. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 47(10),1387‒96.
3

Sanyal et al, 2015. CHALLENGES AND OPPORTUNITIES IN DRUG AND BIOMARKER DEVELOPMENT FOR NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS: FINDINGS ANDRECOMMENDATIONS FROM AN AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASES(AASLD) - FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) JOINTWORKSHOP. Hepatology. 61(4) 1392-1405.
4 Loomba et al, 2021. Combination therapies including cilofexor and firsocostat for bridging fibrosis and cirrhosis due to NASH. Hepatology. 73(2)625-43.
5 Kowdley et al, 2020. Combination Treatment With Cilofexor And Firsocostat Normalizes Cell Death Marker Cytokeratin 18 (CK18) In Patients With AdvancedFibrosis Due To NASH. Poster presented at AASLD: The Liver Meeting®. Digital Experience, November 13-16 2020

 

◆产品列表

产品编号 产品名称 产品规格
10011 M30 Apoptosense® ELISA
细胞凋亡M30 Apoptosense® ELISA试剂盒		 96 wells
10900 M30 CytoDEATH™ ELISA
M30 CytoDEATH™ 上皮细胞凋亡ELISA试剂盒		 96 wells
10020 M65® ELISA
细胞死亡M65® ELISA试剂盒		 96 wells
10040 M65 EpiDeath® ELISA
细胞死亡M65 EpiDeath® ELISA试剂盒		 96 wells
10060 M65 EpiRat™ ELISA
细胞死亡M65 EpiRat™ ELISA试剂盒		 96 wells

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