解析外泌体功能及其应用需整合组学科学（多组学）

干细胞来源EV ~治疗，诊断，化妆品的开发~

东京农工大学农学部　元俄克拉荷马大学医学部　小原朋子、久留米大学医学部　俄克拉荷马大学医学部　松本博行

◆前言

要理解饮食如何维持生命，必须从生理学角度阐明餐后的消化吸收过程。这项研究始于20世纪初，弗雷德里克·高兰·霍普金斯爵士率先倡导生物化学在此领域的重要性^1）。此后，随着21世纪人类基因组计划的高速发展，为基因组学、蛋白质组学、转录组学、糖组学、脂质组学和代谢组学等系统性解析生物活性分子的组学科学（Omics）^2）的发展奠定了理论基础。组学科学的核心任务在于，定性和定量分析所涉及的生物分子种类，并从医学和生理学的角度，解读组学数据变化所蕴含的生物学意义。作者从生物符号学（生命记号论）的角度出发，探讨食物摄入过程以及组学科学在医疗领域的作用^3）。本篇短评将阐明，为推动外泌体研究的发展，其与组学科学的融合至关重要。

◆外泌体

外泌体（Exosome）是一种由细胞分泌的、直径约50~150 nm的细胞外囊泡（Extracellular vesicle），内含脂质、蛋白质、DNA及RNA等多种生理活性分子，广泛存在于血液、尿液、唾液、母乳等多种体液中。外泌体中所含物质取决于其来源细胞的类型，这些生理活性物质可向其他细胞传递多种生物信息。因此，（1）外泌体研究带来的知识及其应用是生命符号学的研究对象；（2）组学科学旨在对活性分子进行多维度、系统性的解析，因此外泌体研究被认为是组学科学的前沿之一。以此为背景，作者提出了“外泌体组学（Exosomics）”这一新兴研究领域^3）。然而，目前这一领域的基础研究尚无明显进展。并且，其应用更是未知的领域，相关潜在风险也未被充分了解。另一方面，外泌体也被寄予厚望，被认为对多种病症可能具有治疗效果。以“外泌体效果”为关键词在网络搜索即可验证。但检索结果中“改善皮肤”、“改善发质”、“缓解关节疼痛”、“改善生活方式相关疾病”和“改善阿尔兹海默症”等表述均缺乏科学依据。遗憾的是，这些案例大多是在外泌体研究和应用安全性尚未得到充分验证的情况下进行的，并已报道了悲剧性的死亡事件。

作者认为，外泌体在医疗中的应用应基于对其所携带的生理活性物质信号传导系统的充分理解。为此，需推动组学科学的进一步整合，以从更高层次阐明这些信号系统。换言之，需要通过组学科学来探究其揭示的复杂信号传导系统，并将组学信息整合到一种名为”外泌体组学“的新知识体系中。从生物符号学的角度出发，生物体的信号传导由两类过程构成：一是体内过程，二是对环境因素作出反应的过程。这两种符号学过程（内源性符号和外源性符号）构成了理解生命信息系统的理论框架，并在外泌体组学框架下获得综合性理解。以II型糖尿病这一与饮食和生活习惯相关的代谢性疾病为例，本文将介绍其病理机制（内源性符号），并重点阐述已被证实的与之密切关联的外源性符号典型案例 — 肠道菌群对机体的影响。

◆从单组学到多组学的发展

1974年，生物化学家Florkin, M首次使用“生物符号学“这一用语，并提出了生物的化学组成可能驱动进化变化的观点^4）。这一观点不仅使人们认识到生物分子的重要性，更成为推动生物化学领域发展的关键契机。此后，生物化学和分子生物学不断发展，特别是人类基因组测序完成之后，为促进对mRNA和蛋白质功能的系统性理解，基因组学、转录组学、蛋白质组学、糖组学与脂质组学等研究领域相继兴起并不断发展，他们统称为多组学（Multiomics）^5），该学科通过整合各领域的分子信息，致力于实现对生命更系统的认识。

组学数据可定义为包含分子名称及其表达量的二元组，例如（蛋白质A，蛋白质A的表达量）。此外，还会记录用于表征所观测的生物样本的医学生理学状态参数。因此，组学数据集得以反映机体的生理状态，并可有效用于健康与疾病的研究^{6） 7）}。但是，其所积累的数据本身并不能直接作为生物符号学信号进行解读。例如，国际人类蛋白质组组织（Human Proteome Organization ,HUPO）积累了大量蛋白质组学数据^8），但目前仍缺乏成熟的技术将其转化为有用的知识。实际上，既往积累的数据已成为分子生物学家和医学研究者的负担，而数据整合的可能性目前仍停留在假说阶段。近期人工智能（AI）的飞速发展有望为该领域提供有效的研究方法。为实现这一目标，需借助量子计算与人工智能算法，对多组学数据进行系统性整合与解析。此外，多组学作为未来研究方法而备受关注这一点，可通过Google Scholar检索“Multiomics approach”得到验证。

◆外泌体是细胞间通讯的关键介质

在多细胞生物中，细胞间通讯对维持生物稳态与机体完整性具有至关重要的作用。食物是生物分子的供给源，而激素等信号分子则通过血管运输，从分泌细胞定向传递至靶细胞。虽然早在20世纪80年代已有文献记载外泌体的囊泡结构^9），但其作为生物信息载体的功能直至近年才得以明确。外泌体是含有蛋白质、脂质和核酸的小型细胞外囊泡，有助于细胞和器官的修复与再生，但是其发挥作用的机制尚未阐明^10）。此外，癌细胞来源的外泌体被认为可通过破坏肿瘤微环境、影响邻近正常细胞的代谢（代谢重编程，Metabolic Reprogramming），从而促进肿瘤转移^11）。这种现象背后的潜在机制是由外泌体介导的一种尚未明确的信号通路。要理解这一过程，多组学技术将成为关键的研究手段。为推进此类组学信息的整合研究，“外泌体组学“这一新概念应运而生。随着研究的推进，有望鉴定各类外泌体携带的特异性信息，进而阐明其生理与病理意义，并推动相关应用的发展。

◆与饮食相关的外源性外泌体作用示例：母乳来源的外泌体以及肠道菌群释放的外泌体

研究表明，母乳中所含的外泌体在消化吸收过程中被机体摄取，其携带的生物活性分子能够影响多种信号传导通路 ^12）。其中还包含具有抗炎、抗癌作用等应用价值的成分。另外，肠道内大量细菌与宿主共生，协助食物消化，但是有研究已证实，肠道微生物的作用远不止于辅助消化。在近期研究中，通过膳食摄入的肠道微生物与宿主健康和疾病间的相互作用备受关注。值得注意的是，研究发现肠道微生物不仅会受摄入食物的影响，甚至会调控情绪、心理状态等高阶生物学表型。这些效果被认为是由肠道细菌释放的外泌体所致^13）。这些外泌体的作用属于外源性符号。

◆膳食与健康的相互作用：以II型糖尿病（T2D）为例

根据美国国立糖尿病、消化及肾脏疾病研究所（NIDDK）官方网站的信息，T2D的核心病理解释如下：T2D是一种以血糖升高为特征的疾病，其病理核心在于胰岛素分泌不足和糖代谢功能障碍导致葡萄糖无法有效进入细胞，从而导致在血液中异常蓄积。其最终结果是形成高血糖，整体病理情况可概括如下：

● 临床表现主要是血糖升高，高血糖状态可在代谢组学研究中作为定量数据组被测量和分析。

● 高血糖是由于葡萄糖稳态调节机制失调所致，该病理状态通常可在基因组学、蛋白质组学等数据中被检测到和反映出来。

● 食材中的淀粉是葡萄糖的来源，所以膳食的种类、摄入量和营养构成均对T2D的发生发展产生重要影响。

● 由于葡萄糖是机体的主要能量来源，因此T2D所引发的代谢紊乱可导致疲劳和各种精神异常症状。

● 持续性高血糖会使蛋白质异常糖化从而对细胞产生毒性作用。虽然机体内几乎所有的蛋白质都可被糖化，但临床常以糖化血红蛋白（HbA1C）

● 作为评估病情严重程度的核心指标。

● 外泌体被认为对T2D的进展产生了重大影响^14）。（内源性半衰期）

● 此外，肠道细菌分泌的生理活性物质（可能是细菌分泌的外泌体）也会影响T2D的病因和发展^15）（外在症状）

综上所述，膳食摄入与葡萄糖代谢异常引发II型糖尿病（T2D）的通路，不仅涉及内源性外泌体的信号，还可能涉及肠道菌群释放的微生物组外泌体进入循环、调控机体整体的组学信号来实现。外泌体在这种复杂信号传导级联的终末环节发挥作用，充分证明了研究外泌体信号传递机制的重要性。

◆总结

上世纪，以遗传密码的破译为起点，分子生物学得以迅速发展，并在后续技术革新的推动下催生了组学科学。基因组学与蛋白质组学组成组学的基础，此后又进一步发展转录组学等其他组学领域。已公开的组学数据提供了关于分子种类及其表达量的大量信息。本文介绍了"外泌体组学"这一新兴领域，并指出外泌体携带多维信息，从而能够并发挥特定的功能。加速开展将外泌体作为信息传递载体的相关研究，将为未来医学发展作出重大贡献。近年来，与外泌体相关的论文数量快速增长，然而，能够提供本质性确证数据的论文仍较为有限，该领域的研究备受期待。